当时王莽军队十余万人围困昆阳，昆阳城中只有八九千人，刘秀要王凤、王常守城，自己和李轶等13人骑马乘夜闯出城南门，召集在外的军队。刘秀到郾县、定陵一带，集合那里的全部军队救援昆阳。将领们舍不得财物，要求留一部分兵力看守。刘秀说：“现在要是打败敌人，我们就会得到更多的财物，甚至可以夺得天下，要是被敌人打败了，脑袋都保不住，要财物还有什么用？”于是刘秀把全部军队都带到了昆阳。刘秀亲率步兵、骑兵千余人当先锋。这时，昆阳城被围得铁桶一般。刘秀到离敌军四五里外停下来，敌军数千人迎战。刘秀率军冲杀一阵，杀敌十来人，首战小胜，士气稍振。将领们高兴地说：“刘将军平时见了小敌就害怕，如今见了大敌却如此勇敢，真是奇怪。有你在，我们一定会打败敌方。”刘秀继续前进，杀敌近千人，敌军败退，刘军士气大振。刘秀紧接着率领3000敢死队，从城西直冲敌军的中军地带。王邑、王寻十分轻敌，下令军队各守营地，不得移动，只率领1万余人迎敌，结果大败，落荒而逃。
昆阳一战，敲响了王莽政权的丧钟。王莽坐立不安，忧懑不食。同时，海内豪杰蜂拥而起，杀掉州郡官吏自称将军，接受更始帝年号，等待诏命。王莽的一些心腹，策划杀掉王莽投降汉朝，保全宗族。正当这时，新市、平林起义军的将领们看到刘演、刘秀兄弟的威名日益扩大，心中不安，劝刘玄除掉他们，甚至连本来与刘兄弟关系密切的李轶也转而谄事新贵。而刘手下的人对刘玄当皇帝之事一开始就不服，有人说：“本来起兵图大事的是伯升（刘字伯升）兄弟，现在的皇帝是干什么的？”公开拒绝刘玄的任命。于是，刘玄就借封刘部将刘稷为抗威将军而不受之故，把刘稷及为他说情的刘演杀掉了。对此，刘秀深感不安，赶紧跑到宛城请罪。刘部下去迎接他，慰问他，他只是在公开场合下寒暄几句，表示过错在自己，但他不与这些人私下交流，不讲昆阳的战功，不为哥哥服丧，饮食言笑与平常一样，若无其事。刘玄见刘秀没有反对他的意思，感到有些惭愧，拜他为破虏大将军，封武信侯。而刘秀每当独居，总是不喝酒、不吃肉，以此寄托哀伤，他只能得到后来的光武皇后阴丽华的安慰。