1966年，正当中国的经济情况日益好转，形势要求中国共产党把工作重点转移到经济建设上来，为发展生产力，实现四个现代化而奋斗的时候，“文化大革命”这场灾难，突然降临在中国大地上。
“文化大革命”对于周恩来来说，是突然的。他没有思想准备，被动地卷入了这场狂风暴浪中。
“文化大革命”开始前，江青到上海同张春桥合谋，“借用上海攻打北京”，组织批判北京市副市长、历史学家吴晗
《海瑞罢宫》这一文章。当时，周恩来是中共中央副主席、国务院总理，江、张等约定向周恩来封锁消息。文章写出后，江青说：“不叫周恩来青。”《评<海瑞罢官>》一文1965年11月10日在上海《文汇报》刊出，《人民日报》被迫转载。转载时加的编者按，是经过周恩来审阅修改的。他在编者按中强调要贯彻“百花齐放，百家争鸣”的方针，以“说理方法，实事求是，以理服人”地讨论问题。他是按照学术问题来看待的。
1966年2月，林彪、江青策划的部队文艺工作座谈会由江青主持在上海召开。在这个会上，攻击了周恩来，说周恩来对文艺创作提出的“革命化、民族化、群众化”的要求是“资产阶级也可以提的”。戴上了很大的“帽子”。
1966年春天，北方大旱。周恩来忙于八个省、市、自治区的抗旱工作。他亲自兼任河北和北京抗旱工作组的组长，深入各地推动抗旱。3月，邢台发生强烈地震，周恩来不顾余震危险，大地还在颤动，他就赶到灾区。接着是陪同阿尔巴尼亚党政代表团在我国参观访问。5月25日，北京大学聂元梓等贴出所谓“第一张”大字报，煽动揪斗老干部，冲击各级党委。周恩来批评了这张大字报，但是康生背着刘少奇、周恩来、邓小平，把大字报底稿送给了在外地的毛泽东。大字报在电台播出了。之后，周恩来率领中国党政代表团访问罗马尼亚、阿尔巴尼亚、巴基斯坦，回国后，又忙于接待尼泊尔王太子比兰德拉·沙阿。外事工作告一段落时，已经是毛泽东批评派工作组的时候了。周恩来在中共中央的会议上，对这件事承担了责任，说：对工作组的问题，留在北京中央工作的我们几个人都要负责。他同时保护性他说：工作组“绝大多数的干部都是好的”。在中共八届十一中全会上讨论《关于无产阶级文化大革命的决定》时，周恩来和陶铸商量并经毛泽东同意后，删掉了原稿中的“黑帮”、“黑线”一类提法，加入了不少限制性的政策规定，如严格分别两类不同性质的矛盾，对干部队伍要区别对待，好的和比较好的是大多数，要团结95%以上的干部和群众;要文斗不要武斗;不要把运动与生产对立起来;保护科技人员，等等。
1966年5月中共中央政治局扩大会议和8月的八届十一中全会，是“文化大革命”全面发动的标志。林彪、江青一伙打着“中央文革”的牌子，在背后唆使学生、红卫兵“造反”，“火烧”、“炮轰”各个方面的领导干部，意图搞得天下大乱，以便他们乱中夺权。党内外广大干部忧心忡忡，希望中央稳住局面。中共八届十一中全会后，周恩来主持中央政治局的日常工作。他极力平稳局势，但做起来是十分艰难的。当时，“文化大革命”的实际领导权由林彪、江青、陈伯达、康生一伙把持着，而且显然得到毛泽东的支持。这是一种非常错综复杂的局面，这是一场持续而曲折的斗争。
有的外国作家描述道：“周恩来像个绝妙的骑手试图骑在一匹脱缰之马的背上，并最终制服它。”
所谓的“文化大革命”像洪水猛兽，这时已冲击到地方党政领导机关和经济部门，红卫兵冲击机关，揪斗干部的事不断发生。8月下旬，周恩来指示中共北京市委在劳动人民文化宫成立北京市大、中学校红卫兵联络总站。联络什么呢?他是要把洪水纳入河道中去流。他以中共中央、国务院的名义在联络总站内设立办公室，及时解决红卫兵提出的问题。接着，他召开红卫兵座谈会，宣传、解释党的政策。从8月下旬到12月中这三个多月时间里，周恩来参加红卫兵的大型汇报会、座谈会等在40次以上;小型的、个别的约见谈话就更多了。有些会长达四五小时，有些会通宵达旦，他千方百计引导青少年按党的政策办事。周恩来在讲话中，一再指出建国以来的17年中，党和政府的工作成绩大于缺点，要区别两类不同性质的矛盾，对干部要一分为二;犯了方向性、路线性错误的，并不等于“黑帮”。也不是不革命，更不是反革命。他谆谆告诉红卫兵：“不能说全中国的大学、中学所有的领导都是走资本主义道路的当权派，党政机关的领导都是走资本主义道路的当权派”，“某些领导机关的某些领导同志犯了错误，而这个错误即使是某一个时期的路线错误、方向错误，也不能划等号就是‘黑帮’”。“所以，不是说一切领导机关都要‘炮打’，不是一切领导人都是路线错误、方向错误，不是一切领导人都是‘黑帮’。”