1935年12月中共中央在瓦窑堡召开了政治局会议后，周恩来兼任中共中央东北军工作委员会书记。这时起，国共双方已经陆陆续续有一些谈判和接触，周恩来也指导了这项工作。后来，国民党同共产党发展到第二次合作，周恩来受中共中央委派，常驻国民党统治区从事这方面的工作和党的领导工作。这样，从1936年到1946年，同国民党代表协商谈判，就成为周恩来的主要工作。国外称他是一个伟大的谈判家。
1946年4月，周恩来在一个茶会上说过：“差不多十年了。我一直为团结商谈而奔走渝、延之间。谈判耗去了我现有生命的五分之一，我已经谈老了!……民主事业的进程是多么艰难啊!”
从他的内心说，在炮火连天的民族革命战争中，他是深愿到前方抗日的。这从他在悼念左权同志的文章中，看得很清楚。他写道，“遥望大河以北.请缨有愿;困处茎门之内，杀敌无缘。这虽因岗位有别.但髀肉复生的我，遥闻哀耗，究不能无动于衷”。他是多么希望亲上前线，挥师杀敌呀!
但是，党和革命事业需要他在后方，而且是在国民党地区，去从事艰难的前所未有的谈判工作。他服从组织的分派，在白色恐怖下进行了艰苦卓绝的斗争，在新的战线上取得了辉煌的成绩。
十年谈判生涯，可以从1936年4月9日晚同张学良的会谈说起。
4月9日下午，张学良在王以哲、刘鼎等陪同下从洛川飞抵肤施(延安)。他们来到天主教堂，在暮色苍茫中等候着。马蹄声里，周恩来和李克农到达了。会谈进行了一晚上，周恩来的高屋建瓴、深刻透辟的发言和周到恰切、解决实际问题的分析，使张学良感到解决了很多思想认识上的问题。张学良的爱国热忱，在联共抗日问题上的主张和积极态度，也使周恩来感到欣慰。谈的结果，张学良完全同意共产党停止内战、一致抗日的主张，同意组织国防政府和抗日联军，愿意参与酝酿这事。对于蒋介石，张学良认为蒋现在是在歧路上，有可能争取其抗战。要他本人目前反蒋还做不到，但是蒋介石如果投降日本，他会离开蒋介石。周恩来表示，关于朕蒋抗日的政策，中共中央已有考虑，愿意把张学良的意见带回去慎重研究。
“张学良得到周恩来同志这样明朗、切实的表示，就好像一块石头落了地。几个月来思想上不能解决的问题一下解决了，顿时表现非常高兴，并说：‘你们在外边逼，我们在里边劝，我们对蒋介石来个内外夹攻，一定可以把他扭转过来。’”
这次会谈，为中国共产党同张学良、杨虎城的合作打下了基础。
同年12月12日，发生了西安事变。
事变发生后，张学良立刻致电当时在保安的中共中央，希望听取中国共产党的意见。当晚，毛泽东、周恩来电复张学良，表示“恩来拟来西安与兄协商尔后大计”。
12月15日，周恩来偕罗瑞卿、杜理卿等18人启程，17日到达西安，傍晚就同张学良会谈。行前，中共中央交代的是去看一看，了解具体情况以便作出决断。会谈中，周恩来表示的态度是：要保证蒋介石的安全，可以声明如果南京挑起内战，则蒋介石的安全无保障。双方商定了同宋子文的谈判条件。6日，他电告中共中央说，南京亲日派的目的在造成内战，不在救蒋，蒋介石的态度开始时表示强硬，现在也转取调和以求恢复自由。接到周恩来的电报后，中共中央发出致国民党中央电，指出“武力的讨伐，适足以杜塞双方和解的余地”，呼吁停止内战，一致抗日。19日，中共中央召开政治局会议后发表通电，提出和平解决西安事变，团结全国，一致抗日。周恩来同张学良、杨虎城一起，迫使蒋介石接受了“停止内战，一致抗日”的主张，促使团结抗日的局面在中国出现。事变中，蒋介石的诺言是：“决不打内战了，我一定要抗日。”
“西安事变的和平解决成了时局转换的枢纽：在新形势下的国内的合作形成了，全国的抗日战争发动了。”为了促成抗日民族统一战线，周恩来一到杭州，二上庐山，同蒋介石直接谈判。以国共两党合作为基础的抗日民族统一战线正式成立后，周恩来代表中国共产党在国民党地区做统一战线工作，努力团结各方面主张抗日救国的力量，并领导过中共中央长江局、南方局的工作。他坚持国共合作，反对投降、分裂、倒退，团结民主党派、进步知识分子、爱国人士和国际友好人士，为制止反共逆流，克服对日投降的危险，做了大量的工作。周恩来认为，在抗战时期，中国共产党对蒋介石国民党的总方针是又联合又斗争。由于蒋介石在各段时间里对抗日、对中共的态度、政策是有变化的，形势是发展的，所以中国共产党的政策应当随之而相应地有所侧重而不要定型化。他说：“抗战前一段时间里，我们的政策重心在争取他抗战，故强调其可变性与革命性，而只注意其动摇性与被动性就够了。抗战初期，我们的政策重心在争取他长期抗战，全面抗战，故强调持久战，强调团结、进步，反对投降、分裂、倒退，于是就要深刻地认识他的妥协性与两面性。”到了1943年，“他的抗战作用日益减少，反动方面日益扩大，并且著书立说，出了《中国之命运》一书。这样下去，必致抗战失败，内战重起。故我们就要公开地揭穿其法西斯实质了。”