1928年6月18日至7月11日，中国共产党在莫斯科召开了第六次全国代表大会。周恩来参与领导了中共”六大”的召开，担任大会的秘书长。会上，他被选为中央委员。在六届一中全会上，周恩来被选为中央政治局委员，并和向忠发、苏兆征、蔡和森、项英一起，当选为中央政治局常务委员会委员。中共中央常委分工，周恩来负责党的组织工作和军事工作，并兼中央政治局常委会的秘书长和中央组织部部长。
向忠发主要因为是工人出身，在中共六届中央政治局第一次会议上，被推选为中央政治局主席和中央常委会主席。但他的思想水平和工作能力都不行。“六大”后，新的中共中央的工作计划，是由周恩来起草提出的。在这以后的大约两年多时间内，周恩来实际上是中共中央工作的主要主持者。当然，除了向忠发外，中共中央常委还有其他同志和后来增补的李立三。说周恩来是中共中央工作的主要主持者，从他在六大后的中央内所起的实际作用看，是明显的。
周恩来在中共中央，解决了当时有关中国共产党的存亡和革命发展的若干个关键问题。
(一)1928年，周恩来最早提出了思想建党的问题。
在党的建设上着重从思想上建党，这是中国共产党的特点和优点之一。大革命失败后，必须整顿和重新建设党。蒋介石、汪精卫反共，大批共产党员坚贞不屈，牺牲在昨日朋友、今日敌人的屠刀下，但是也有一些人在形势转变关头消极动摇，甚至叛变投敌。因此，中国共产党不但要从组织上改造和建设，而且必须从思想上加强无产阶级的坚强的斗争意志。另一方面，斗争的实际使党发生了一个巨大的转变，就是从城市转向农村，革命的武装割据已经开始，大批小资产阶级主要是农民涌入了革命队伍。到1928年11月，党员成分中已有75%是农民。对于他们，组织上吸收入党了，同时必须看到小资产阶级的思想意识在党内的发展和影响，存在着如何用无产阶级世界观来改造小资产阶级意识的问题。1928年11月11日，周恩来写出中共中央《告全体同志书》的第四部分。他根据中共“六大”决议精神指出：“全党的同志，应坚决地起来奋斗，肃清一切小资产阶级的意识。”党“要加强无产阶级的基础，同时要继续改造党的纽织，尤其要坚决地反对小资产阶级的意识。”
几乎同时，毛泽东在农村开辟革命根据地中，也提出了这个问题。当时大批农民进入红军和革命队伍，加上中国农村的封建落后和各种复杂的矛盾，使得他在11月25日指出：“我们感觉无产阶级思想领导的问题，是一个非常重要的问题。边界各县的党，几乎完全是农民成分的党，若不给以无产阶级的思想领导，其趋向是会要错误的。”两个巨人，一个在白区，一个在苏区;一个在中央，一个在地方，所见相同。正因为中国共产党正确地解决了这个问题，所以后来共产国际领导担心中国党在农村离开工人阶级太远时，周恩来得以回答说：党在农村，经长期斗争锻炼和正确领导，也完全可以无产阶级化。
着重从思想上重新建设共产党，同时也要在组织上整顿和建设共产党。从汪精卫叛变革命后的一年半之中，在白色恐怖压迫之下，中共各省组织几经破坏，干部牺牲不计其数，而自首告密叛变的事也由南而北渐渐遍及全国各级党部。党的组织日益脱离群众、隔绝社会，上级机关尢多形成空架子。因此，周恩来提出，领导同志应当走入工厂农村社会中，寻找职业，深入群众，以恢复和重建党的组织;整顿地方工作的程序，应先从中心区域做起;党员要重在质量的选择，要在一个地方有了几个建全的支部后，再成立地方党部，要避免空架子机关的毛病。
(二)周恩来处理了当时中国共产党的见个重要组织中的问题，首先是中共顺直省委问题。
顺直指的是北京(顺天府)和河北(直隶省)。在这里，中国共产党设有顺直省委。在大革命失败前后的历史转折时期，这个省委内部出现了混乱。这问题不很快解决，不但北方工作不能发展，而且全党涣散的精神都不能转变。所以，“顺直问题是中央开始工作之第一个最严重的问题”。“六大”前，蔡和森曾经代表中共中央去顺直巡视，但是未能用教育的方法在实际工作中解决问题，反而带着个人意气与成见，结果反而造成顺直党组织的分裂，出现了保南第二省委。“六大”后，在国内主持中央工作的常委将顺直问题移交给了新的中央常委。中共中央政治局于10月4日开会讨论了顺直问题，并于12日作出《中央对顺直问题决议案》，发出《中央告顺直同志书》。会后，陈潭秋奉命到顺直巡视，看到党员头脑中仍充满了国共合作时代的旧观念，组织路线与工作方法仍是“八七”会议前那一套，极端民主化倾向比较普遍，经济问题纠缠不清，党的各级组织和党员很少自觉地开展工作。他与刘少奇、韩连惠决定暂时停止省委职权，井停止京东四县的活动。陈谭秋到中共中央汇报后，中央不同意停止省委职权的作法，要他返天津传达中央指示。陈潭秋传达后，刘少奇、韩连惠于11月16日写信给中共中央表示不同意。17日，陈潭秋向中央报告说恢复省委职权事实上无可能，主张由中央直接改组省委常委会。27日，中央政治局会议认为中央解决顺直问题的路线是正确的，方法有不足之处，陈潭秋、刘少奇在顺直工作中有取消主义观念，工作方式上有命令主义错误，决定派周恩来去巡视。