1933年1月初，日军侵占山海关，热河吃紧，平津危急。国民政府军事委员会北平分会布防，第三军团二十九军担任喜峰口至马兰峪方面的作战。3月10日凌晨，以宋哲元为总指挥的二十九军三十七师赵登禹、王治邦、佟泽光3个旅赶到，赵登禹率队在喜峰口附近与日军展开肉搏战，他们手提大刀，杀声震天，几处高地失而复得。
喜峰口位于河北迁西县与宽城县接壤处。是燕山山脉东段的隘口，古称卢龙塞，路通南北。汉代曾在此设松亭关，历史悠久。相传昔有人久戍不归，其父四处询问，千里来会，父子相逢于山下，相抱大笑，喜极而死，葬于此处，因有此称。
3月12日凌晨开始，赵登禹、佟泽光两个旅分两路包抄敌营，拂晓前赵登禹到达日军特种兵宿营地，大刀队如神兵天降，痛歼睡梦中的日军。取得了自“九·一八”事变以来的首次大胜，史称“喜峰口大捷”。
据记载，在3月9日至3月13日的喜峰口血战中，歼灭日军四千余人。以赵登禹为首的二十九军大刀队的神勇使得全国振奋，也震惊了日本，日本国内媒体惊呼“明治大帝练兵以来皇军名誉，均在喜峰口外被宋哲元剥削净尽也”。著名音乐家麦新受喜峰口血战鼓舞，创作了《大刀进行曲》：“大刀向鬼子们的头上砍去，二十九军的弟兄们，抗战的一天来到了！抗战的一天来到了！前面有东北的义勇军，后面有全国的老百姓……”1937年8月，这首歌在上海浦东大厦首演，麦新亲自指挥。现场群情激奋，很快就在全国传唱开来，至今常唱不衰。
此役中，赵登禹腿部中弹，却未受重伤。原来，战前发饷时，一名士兵领到的银圆中混有一枚假币，赵登禹即为他调换，并将假币随手放入裤袋。正是这枚假币挡住了子弹。事后，赵登禹还向那位士兵道谢。战后，赵登禹因功升为一三二师师长，又于次年提升为中将。
1935年8月，第二十九军被调到北平地区驻防。1937年7月7日，卢沟桥事变爆发，日军进攻宛平城，第二十九军奋起反击。卢沟桥抗战开始时，赵登禹正率一三二师在河北省河间县一带驻防。二十九军军长宋哲元任命赵登禹为南苑指挥官，坐镇南苑，与副军长佟麟阁一起负责指挥南苑的所有军事力量。7月28日，日军调集重兵并动用三十多架飞机向二十九军阵地发起猛攻，由于敌我力量相差悬殊，我方伤亡较大，日军从东、西两侧攻入南苑，双方陷入肉搏战。此时，赵登禹临危不惧，亲自率卫士三十余人，指挥二十九军卫队旅和军训团学生队与日军进行激烈的厮杀。这时，突然接到上级命令，要赵登禹指挥部队后撤到大红门一带。日军窥出赵登禹准备退到大红门的意图，抢先一步在南苑到大红门的公路两侧架起了机枪，以火力封锁道路。为激励将士，赵登禹乘坐车子指挥部队向大红门方向撤退，不幸的是，当车子行到大红门附近的御河桥时，车子炸毁，赵登禹身受重伤，警卫劝其立即撤退到安全地方，赵登禹不肯，反而带领部队向日军反击。这时，一枚炸弹飞来，炸断了他的双腿使其昏迷过去。赵登禹临终时，他对流泪的卫兵说：“军人战死沙场原为本分，没什么可悲伤的。北平城还有我的老母，你去对老人说，忠孝不能两全，儿子为国牺牲，也算对得起祖宗。”当时，赵登禹年仅39岁，长子赵学武只有4岁，长女赵学芬才2岁，次女赵学芳尚在母腹未出生。