元寿二年，汉哀帝无子而亡。王政君闻哀帝死讯后，迅速移驾未央宫，部署王氏子弟控制中枢。哀帝临终前将玉玺交给他的男宠大司马董贤，王政君又将王莽召进宫中，名义上协助董贤，实际上王莽入宫就从董贤手中夺取兵权。
随后董贤自杀，王政君所深恶痛绝的赵飞燕和哀帝傅皇后被逼死王政君依然被尊为太皇太后，并以中山王刘衎为帝，是为汉平帝。王莽很是讨好王政君，为了自己能够登上帝位，不惜用尽一切方法，最后如他所愿，元始五年（公元6年），汉平帝死后，孺子婴继位，众人请求王莽辅佐。王政君不答应，但无力阻止。
始建国元年（公元9年），王莽篡汉建立新朝，在没有得到政权之前，王政君的侄儿王莽是向王政君百般示好。得到太后的玉玺后立刻就冷落这个可怜的老太太，王政君看到自己的侄儿篡权，既愤怒又羞耻，但是却无能为力眼睁睁看着汉王室在自己手里被毁了。这种原本可以避免的亡国悲剧，既让她悔恨终生，也让历代史学家们叹息不已。
始建国五年，年八十四岁怀着对汉室的愧疚孤独死去，与汉元帝刘奭合葬渭陵。