公元304年七月，“八王之乱”进入高潮。东海王司马越挟晋惠帝司马衷亲征邺城。时任左将军的司马睿才29岁，他奉命参加了讨邺战争，和好兄弟王导一起奔赴讨伐的前线。此次征伐，司马越兵败，逃回封国东海。惠帝及随军大臣被司马颖劫掠入邺，司马睿也在其中。尤其幸运的是，司马睿居然在此次劫难中，成功脱逃并在江东建立了自己的一个政权。
公元317年4月6日，司马睿承制改元，即晋王位，改元建武，东晋建立，史称东晋。对于当时杰出的人才，司马睿皆有任命，纪瞻为军祭酒，卞壸为从事中郎，周閗为仓曹属，刘超为舍人，张闿及孔衍为参军。
人才到位，司马睿无异如虎添翼，更有了放开手脚大干的条件，紧接着，王导又为他制定了“谦以接士，俭以足用，清静为政，抚绥新旧。”的十六字战略，司马睿悉数采纳，一时江东归心。此后，又利用长江天险造成江东地区相对独立的地理位置，休养生息，大力恢复生产，相对于中原的动乱，和平稳定的江东成了士民争相避乱的理想之地，一时间又俊贤济济。
忧愤交加 撒手人寰
只不过，司马睿做得最聪明也最愚蠢的一件事情是任用了王导。司马睿即位后，因为在皇族中声望不够，势力单薄，所以得不到南北士族的支持，皇位不稳。但是，他重用了王导。王导运用策略，使南方士族支持司马睿，使北方南迁的士族也决意拥护司马睿，稳定了东晋政权，维持了偏安局面。司马睿十分感激王导，任他为宰相，执掌朝政。时人谓之“王与马，共天下”。司马睿完全信任王导，叫他“仲父”，把他比作自己的“萧何”，司马睿也知王导为萧何，却不知“成也萧何败萧何”，实在是令人惋惜。
在司马睿当政的时期，王氏家族出过八位皇后，可见晋朝外戚专权的程度，大权旁落，使得王氏家族牢牢控制着长江中游，朝廷内外的大臣、豪杰多被笼罩在王氏的权力之下。一时间，一抹灰色的云朵逐渐笼罩在晋朝的天空之上，司马氏家族的统治受到了威胁。
大权旁落引起司马睿极大的不满，他引用刘隗、刁协、戴渊等为心腹，试图压制王氏权势，王导为保全王氏家族利益，暗助王敦，导致司马睿一败涂地。无奈之下，司马睿“脱戎衣，著朝服”对王氏兄弟低声下气，但是王氏兄弟并不买账，反而日益猖狂。晚年的司马睿，明明自己稳坐宝座，却如同囚徒一样被“软禁”在皇宫之中任人摆布。