1927年3月，北伐军占领南京。4月12日，蒋介石发动政变，公开叛变革命，成立南京国民政府。时卫立煌的第14师和顾祝同的第3师共同担负南京卫戍任务，卫立煌任南京卫戍副司令。8月底，军阀孙传芳强渡长江进攻南京，卫立煌率部与之在龙潭车站激战5昼夜，击溃孙部进攻。此后不久，阎锡山、冯玉祥联合反蒋的“中原大战”爆发。正当蒋介石的精锐部队相继北上之际，石友三又突然在浦口倒戈，南京顷间受到严重威胁。蒋介石在无计可施的情况下，只得让卫立煌速回安徽组织军队保卫南京。卫立煌认为南京有孙中山先生的陵园而应该去保卫，最终还是接受了蒋介石的号令。到安徽后，他迅速组建了多由合肥子弟组成的第45师，亲率这支子弟兵赶到南京与石友三部激战，很快便击溃石友三部，解除了南京之围。
忻口战役与八路军共同抗日
1936年12月西安事变爆发，卫立煌随蒋介石等一同被扣。在此期间，周恩来把他作为重点团结对象，对其作大量工作，卫立煌的思想发生重大转折，开始认识到抗日救国是全国人民的共同要求；内战一定不能再打。1937年7月卢沟桥事变爆发后，任第14集团军总司令的卫立煌致电蒋介石，表示对日不可软弱让步，请缨北上抗击日军。
平津失陷后，中日双方交锋重点移至平绥铁路要冲南口。卫立煌奉命率部队驰援，在平西与日军展开激战。旋南口失守，率部跳出日军重围。时进攻山西的日军突破国民党军在晋北的长城防线，占领大同，直逼太原。第二战区司令长官阎锡山致电蒋介石，请派卫立煌率部增援。卫立煌奉命于10月初率部开赴太原前线，并被任命为第二战区前敌总指挥，统率晋西北全部中国军队约10万人，在忻口阻截日军南下，由此爆发了著名的忻口会战。双方血战20余日，日军付出惨重代价，始终未能突破卫部防线。忻口会战是抗战时期华北战场规模最大、中日双方伤亡都很惨重的一次大战。卫立煌率部歼敌2万余人，创华北战场大量歼敌的最高记录。10月30日，战局突变，从东面进攻太原的日军突破娘子关中国守军阵地，直趋太原，忻口守军陷入日军南北夹击之中，卫立煌被迫于11月2日下令全部南撒。