然而康生很快发现，毛泽东对延安的一切皆具有极大的支配力，包括在红军广大官兵中，威信已远远超过缺乏实际斗争经验的王明。康生开始考虑舍弃王明，投向毛泽东。他在表面上还是与王明十分亲近，交谈各种问题，但随后便跑到毛泽东住处去报告王明的思想、言论和动向。
紧跟毛泽东批评王明
1937年12月，王明出任中共中央长江局第一书记。为对经常以中央名义擅自表态的王明有所制约，毛泽东和任弼时等少数人提议王明应留在延安工作，不必去武汉。康生投票支持了毛泽东、任弼时的提议。尽管提议未被通过，但康生却获得了毛泽东的初步好感。而后康生紧跟毛泽东等人，不断向以王明为首的长江局提出批评性意见。同时，康生编造假证，把他过去和王明一起干的坏事，统统推到了王明身上，将自己打扮成反王明的“英雄”。对康生这些做法，王明知道后痛斥“康生无耻”。
毛泽东特别重视康生的转变，因为王明心腹的转变，意味着“钦差大臣”的彻底孤立。1938年9月，中国共产党召开六届六中全会，批判了王明的右倾投降主义，随即中央展开对王明的批判。但作为王明曾经心腹的康生不但没有受到任何牵连，职位反而上升，先后担任了中央社会部部长、中央情报部部长、中央机要局局长、敌区工作委员会副主任等要职。
1938年11月，康生支持毛泽东和江青结合，成为拉近他们关系的感情纽带。就这样，康生成为了毛泽东可以谈私下话的“特别助手”。