1919年五四运动期间，张澜正在北京。追求民主和科学的五四运动，与他所追求的政治理念相容、相通。他尤为欣赏李大钊、毛泽东、赵世炎等人参加的少年中国学会，称赞“此乃振兴中华希望之所在”。此外，北京大学校长蔡元培的“学术自由，兼容并包”的办学理念也深深留下烙印。
1926年，军阀刘湘坐镇四川后，新成立的成都大学校长一职出现空缺，刘湘请出了德高望重的张澜。当校长后，张澜把蔡元培的教育理念移植到成都大学，提出的第一个口号，就是打开夔门。无论教师政治信仰如何，来自何党何派，学历出自何校，一律惟才是举。从1926年到1930年，张澜把只有一块牌子的成都大学，办成了声名远播的高等学府，创造了教育史上的奇迹。当时的成都大学被看作西南地区“民主与科学的堡垒”，人们一度把他和北大校长蔡元培相提并论。后来军阀刘文辉以三校合并之名排挤张澜，张澜不得不辞去了校长职务。
1931年“九·一八”事变后，在社会上享有声誉的张澜，对蒋介石“攘外必先安内”的政策极为不满，因而倾向于中共的抗日政策。全面抗战爆发后，张澜对中共坚持抗日、追求民主的政策更是非常赞赏。1937年1月，国民党的五届五中全会确立了溶共、防共、限共、反共的四项方针，并设置了专门的防共委员会，由蒋介石亲自提案的《限制异党活动办法》也在这次会议上获得通过。为此张澜当面质问蒋介石，共产党抗日是大好事，为啥子要反它、限它？1941年1月皖南事变爆发后，张澜对国民党的独裁行动予以强烈谴责，同时与中共紧密联系，相互配合，揭露国民党的恶劣行径。他冒着生命危险，把周恩来送来的皖南事变真相材料秘密散发出去。
1941年3月19日，在有“民主之家”之称的重庆特园，中国民主政团同盟秘密成立。民盟由三党三派所组成，其成员基本上都是社会上的知名人士。作为这个团体的领导人自然应该德高望重。在梁漱溟的提议下，一贯反对结党、追求民主救国的张澜，众望所归，被推上了民盟主席的位置。在半年后的国民参政会上，张澜、罗隆基等人根据民盟纲领提交了一份议案，要求国民党尽快结束训政，实行宪政。蒋介石恼羞成怒，拍案大骂，“把我当宣统了”，随即派特务对张澜进行严密监视。张澜不以为意，与蒋介石当面辩论长达两个小时，并在此后两年中拒绝出席参政会。