1924年6月下旬，张申府因与蒋介石难于共事，辞去政治部副主任职务。
领导“一二·九” 运动被清华解聘与蒋介石矛盾日深
1935年冬，张申府与刘清扬、姚克广（姚依林）、孙荪荃（时任女一中校长，后来嫁给了另一位传奇人物中共的创党元老谭平山）等共同发动和领导了北平的“一二·九”学潮，张申府是游行总指挥之一。当时的政府于1936年2月将张申府、刘清扬同时逮捕，将他们关在安定门内的陆军监狱。两个月后，才由冯玉祥保释出狱。出狱之后，张申府又讲了几个月的课，到暑假时，清华大学囿于当局压力把张申府解聘了。
1936年1月，北平文化界救国会（民盟的前身，救国会另几位主要领导人是沈钧儒、章乃器、邹韬奋）成立，张申府被推选为大会主席团成员和救国会的执行委员，后又担任华北各界救国会的负责人，是爱国进步教授中一位活跃的较有影响的代表。
张申府离开共产党之后还追随邓演达。为继续贯彻孙中山“联俄、联共、扶助农工”的三大政策，他与邓演达、章伯钧、黄琪翔共同在上海创建了中国国民党临时行动委员会（今日我国八个民主党派之一的中国农工民主党之前身），人称第三党。
1938年7月，国民党在汉口召开了国民参政会一届一次大会，张申府与“救国会”的沈钧儒等6人被聘为第一届参政员。张申府为参政员，与蒋介石矛盾日深，蒋介石有一次当面骂他，说他“反对政府”，“你不但写文章反对政府，还在防空洞里反对政府！”并表示是有人在防空洞里亲耳听到的。
张申府气愤地说，自己根本不认识这个人，纯属无中生有。
张申府因为平白无故挨了蒋介石的一通骂，怒气难平，就提出要离开重庆去打游击。政治部长张治中听说后，跑来一再慰留，他才留下了。自然，参政员是无法再当下去了。