33岁，在罗马期间，拉斐尔画了着名的《西斯廷圣母》。这幅画是拉斐尔为西斯廷教堂所创作的。在这幅画中，我们看到，帷幕刚刚揭起，一位身披长袍、赤足的母亲，怀抱婴儿，从云端冉冉地降临人间。人群欢声雷动，热烈地迎接圣母的到来。画面左侧跪着教皇，仰望圣母表示自己的崇敬心情，并以手示意，好像是把圣母介绍给观众。右侧蹲着的是一位女圣徒，她内心充满喜悦，把头刚从圣母的方向转过来，注视着下面的两个小天使。画面下端的两个小天使活泼可爱，他们翘首仰望圣母，又若有所思。这两个小天使，据说拉斐尔是根据他对门面包房的两个小男孩画成的。
拉斐尔虽然受到教皇的器重，但他对教会的黑暗腐败非常不满。有一次，两个红衣主教对他的创作品头论足，说他把圣彼得和圣保罗两个圣徒的脸画得太红了。拉斐尔当即讥讽道：“我是故意画得这么红的，两位主教大人，他们在天堂里看到你们这样的人在治理他们的教会，所以他们脸红了。”
天才的成就，引来繁重的订画任务，这是拉斐尔的光荣，也是他的悲剧，太大的名望终于把他压垮了。37岁那年，天才的画家拉斐尔告别人世。