后来，吕不韦又把李斯推荐给了秦王。李斯见了秦王，便对秦王分析天下大事，认为秦国已对六国形成了压倒之势，应该吞并六国。
秦王嬴政早有并吞六国、一统天下的雄心大志，听了李斯的这番话当然感到十分过瘾。于是，他立即提升李斯为长史，没事就跟李斯研究治国方略。在秦国迅速壮大的过程中，秦王又拜李斯为客卿。很快，李斯就天下闻名了。
公元前221年，秦国灭六国，统一天下。秦刚刚统一，该如何管理疆土？众官说法不一。秦始皇权衡利弊，毅然同意了李斯的主张，把全国分为36郡（后又增设南海、桂林、象郡、九原，共40郡），郡中设守、尉、监等官员。郡下设县，县设令、长（万户以上为令，万户以下为长），主管一县政务。郡县官吏由皇帝直接任免，领取俸禄，不得世袭。
李斯上书力驳分封，在秦国乃至中国历史的发展过程中，都起到了重要的作用。李斯还辅佐秦王制定了一系列诏命和法令。这些措施，在当时功效显著，对后世影响深远。
这期间，李斯升任丞相，秦始皇对他十分器重。